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化疗联合雄激素阻断治疗或可成为转移性前列腺癌标准一线治疗

本文以授权肿瘤咨询。

【要点】雄激素阻断作为转移性前列腺癌标准治疗超过半个世纪,这一治疗模式极可能被化疗联合雄激素阻断的新模式取代。

【背景】雄激素阻断治疗(androgen deprivation therapy, ADT)是晚期前列腺癌(PCa)的一线标准治疗,有效时间12~18个月。发表在NEJM的E3805、法国GETUG-AFU15、2015ASCO报道STAMPEDE三项研究,多西他赛联合ADT闯入转移性PCa一线治疗领域,挑战60年以来ADT一枝独大地位。E3805和STAMPEDE研究化疗激素联合可延长总生存期(OS),而AFU15研究化疗激素联合治疗无生存获益。该文章对三项研究进行系统评价和Meta分析。天津医科大学总医院肿瘤内科王鑫

【方法】检索PubMed、Embase、重大国际会议报道,时间截止至2015年6月。纳入3项临床研究。

【结果】

1.检索全文发表文献466篇,排除464篇,纳入GETUG-AFU15和CHAARTED-E3805研究。会议报道STAMPEDE研究符合条件纳入meta分析。3项临床研究主要特征见下表。

3. 治疗依从性和毒性。完成治疗计划在AFU15、E3805和STAMPEDE研究中比例分别为48%、86%和76%。在AFU15中11%, E3805中26%患者需要减量,而STAMPEDE未见报道。多西他赛联合ADT主要毒性为骨髓毒性(贫血、血小板减少和中性粒细胞减少)和胃肠道毒性(恶心、呕吐、腹泻和便秘)。AFU15、E3805和STAMPEDE研究中多西他赛联合ADT组中性粒细胞缺乏性发热比例分别为8%、6%和12%,而ADT组为0%~1%。

4.总生存期。较单独ADT,多西他赛联合ADT可以显著带来生存获益(HR0.73;CI0.60~0.90;P=0.002),见下图。三项研究无明显异质性(P=0.15,I2=48%)。在高瘤负荷亚组,多西他赛联合ADT可以带来生存获益(HR0.67;CI0.51~0.88),而在低瘤负荷亚组无显著生存获益(HR0.80 ; CI0.0.49~0.1.32)。三项研究总生存见下表

5、无进展生存期。多西他赛联合ADT可以显著延长PFS(HR0.63;CI0.57~0.70;P<0.001),见下图。三项研究无明显异质性(P=0.8,I2=0%)。

【结论】多西他赛联合雄激素阻断治疗延长激素敏感前列腺癌总生存期。

【点评】

该meta分析证实多西他赛联合雄激素阻断治疗激素敏感前列腺癌可显著延长OS和PFS。Meta分析结果提高多西他赛联合ADT治疗前列腺癌的证据级别。三个临床研究结局不同,特别是首先公布的AFU15研究,与ADT比较多西他赛联合ADT并未延长OS,恰相反E3805多西他赛联合ADT显著延长OS。该meta 分析缺点之一是未采用个体数据分析(IPD)方法,但基于发表数据常规meta分析也能接受。

两项RCT研究TAX327及SWOG-9916确立多西他赛(DOC)是去势抵抗性PCa有效的化疗药物。前列腺癌同时存在雄激素受体(AR)依赖和非依赖的细胞,内分泌治疗后雄激素非依赖细胞成为优势细胞进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。多西他赛提前使用,可以杀伤AR非依赖细胞,延长至耐药时间。多西他赛通过干扰微管聚合、阻断AR细胞核易位和抑制AR诱导的基因表达。从临床角度,在激素敏感阶段使用化疗具有以下优势:肿瘤负荷低、患者体力状态更佳、能耐受多周期化疗。化疗联合ADT降低转移性PCa死亡风险27%,降低高容积疾病组死亡风险33%。在其他实体瘤中很难看到如此大的生存获益,E3805总生存期延长13个月,STAMPEDE延长18个月。我们要个体化分析获益风险比,在E3805中高瘤负荷比低瘤负荷生存获益更加明显。既往高瘤负荷定义为内脏或四肢骨转移,在E3805和AFU15中定义为内脏转移、4处以上中轴骨转移、1处以上除中轴骨以外骨转移。但我们未发现疾病负荷和疗效之间有明确关系,并不能证明化疗激素联合在低瘤负荷上无效。STAMPEDE组高危局部晚期PCa未纳入本meta分析。安全性方面,AFU15中出现4例治疗相关死亡(1例粒缺发热、1例中性粒细胞减少感染、1例器官功能衰竭、1例肺栓塞),E3805中1例治疗相关死亡,总体上化疗联合激素是安全的。3项研究>70岁患者占23%,入组中位年龄小于人群发病年龄,化疗在真实世界毒性会更大。

多西他赛联合雄激素阻断一线治疗转移性前列腺癌的地位的证据业已成熟,或者成为标准一线治疗方案之一。

【参考文献】TucciM.al.Addition of Docetaxel to Androgen Deprivation Therapy for Patients with Hormone-sensitive Metastatic Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol. 2016 Apr;69(4):563-73. 

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