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【JTO】一文掌握少見和常見EGFR突變肺癌

JTO】一文掌握少見和常見EGFR突變肺癌天津醫科大學總醫院腫瘤內科王鑫

【百字文摘】

EGFR突變超過200種,分為常見突變和少見突變。少見突變約佔10%,需明確少見突變的預後和預測價值。來自美國范德堡大學腫瘤科Emily Castellanos對少見和常見突變進行綜述,分析不同EGFR TKIs對少見和常見突變的療效。

EGFR TKI發展簡史

EGFRNSCLC最常見突變基因,10%高加索人及50%亞洲病人突變陽性。突變發生在EGFR基因外顯子18~21

一代TKI吉非替尼和厄洛替尼上市早於EGFR基因突變的發現,主要用於非選擇人群。

BR21研究,美國FDA批准厄洛替尼用於一線化療進展NSCLC,較安慰劑顯著提高總生存期(OS 6.7個月對比4.7個月)和有效率(8.9%對比<1%),腫瘤相關疼痛、咳嗽和呼吸困難得到改善。而類似的ISEL研究,因吉非替尼只是改善至治療失敗時間(TTF)卻未改善OS未獲得FDA批准。這些研究都在分子檢測前完成,發現具有女性、不吸煙或輕度吸煙、亞裔和腺癌臨床特徵的病人有效率高、生存時間長。據臨床特徵納入病人的IPASS研究,發現EGFR突變與TKI療效關係,後續研究證明EGFR突變是TKI最重要的療效預測因子。

LUX-LUNG36兩項研究,FDA批准二代EGFR TKI阿法替尼治療19缺失或L858R點突變的NSCLC。一代、二代共三個TKI藥物,PFS波動在9.2~16.4個月,但因化療後TKI交叉,OS無明顯改善。

EGFR常見突變

19外顯子缺失和L858R點突變占80%~90%厄洛替尼和吉非替尼對這兩個位點療效差異不大。在一代TKI中,較L858R點突變,19外顯子缺失有改善趨勢,但該差異未轉化OS的不同。OPTIMALENSURE研究,厄洛替尼改善19外顯子缺失PFSL858R點突變更明顯。

幾項有關阿法替尼研究,分析了常見和少見突變。LUX-LUNG2研究納入患者129例,常見突變和少見突變有效率分別為61%39%PFS分別為13.7個月和3.7個月。LUX-LUNG36研究綜合分析阿法替尼較化療PFS改善而OS未改善,而預設亞組19外顯子缺失OS顯著改善(LUX-LUNG3OS33.3個月對比21.1個月,HR0.54,P=0.0015LUX-LUNG6OS31.4個月和18.4個月,HR0.64P=0.023),而在L858R點突變未看到這種現象。

納入7項研究1649例患者meta分析變類型對PFS影響,其中872例含19外顯子缺失,686例含L858R點突變19外顯子缺失較L858R點突變PFS獲益增加50%p0.001)。

EGFR少見突變

多數TKI臨床研究或排除少見突變,或單純分為常見和少見突變,少見突變的臨床隨機數據很少。但從各種病例報道、回顧性研究和合併分析中,可看到少見突變的生物學行為和對治療反應。少見突變發生率和對一代、二代和三代EGFR TKI的有效率見表1,少見突變臨床研究匯總見表2。總體來說,除外20外顯子突變,181921突變對TKI敏感。

1EGFR突變類型、發生率及EGFR TKI有效性

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++++:強抑制、++

+:中度抑制+:輕度抑制、—:無抑制

2EGFR TKI治療少見突變臨床研究匯總

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少見突變對TKI有效率低於常見突變,但需要個體分析。18外顯子突變對 TKI治療敏感,最常見的是G719X突變,其次E709X突變。G719XEGFR野生型突變增加EGFR活性10倍,但體外細胞系研究中對吉非替尼敏感性低於L858R突變,TKI治療G719X突變有效。阿法替尼治療18外顯子缺失(E709X)中位TT12.2個月,而一代TKI或化療治療10G719X患者,中位TTF僅為2.6個月,有趣的是,18外顯子共突變病人TKI療效好於單點突變者。回顧LUX-LUNG236研究,838例病人中100例(12%)為少見突變,16例為L861Q突變,阿法替尼有效率56.3%PFSOS8.2個月和17.1個月。對其他發生率<0.5%突變,如19外顯子插入、18~25外顯子激酶區複製和基因重排,有病例報道對TKI有效。儘管EGFRRAD51基因重排,或與富嘌呤元素相關蛋白(PURB)結合體外實驗有效,但近期發現靶向治療療效不佳。S768I在研究中有效率低,但阿法替尼治療PFS可達14.7個月,中位OS未報到。

儘管EGFR存在突變,但對TKI耐葯是臨床一大挑戰。20外顯子突變率約2%,儘管與常見EGFR特徵類似(女性,亞洲人和未吸煙),多項研究證實該突變點對KI原發耐葯,有效率10%PFS2.5個月。儘管20外顯子突變激活EGFR,但與常見敏感EGFR突變不同,激活EGFR未增加受體與TKI結合力。但注意的是,A763_Y764insFQEATKI有效。

T790M突變是TKI最常見獲得性耐葯機制。原發T790M突變率低,檢測技術不同,發生率0.32%~79%。較19外顯子缺失,L858R點突變更容易出現T790M突變,這可能也是19外顯子缺失PFS更長的原因。一項三代TKI獲得性耐葯研究,在T790M基礎上出現C7797S,細胞系研究發現順式構象時一代聯合三代TKI有效。

結論

EGFR突變NSCLC是一組異質性疾病,不同突變亞型 TKI治療療效不同。19外顯子缺失和L858R點突變存在差異,TKI治療後2種突變表現出不同生物學行為,僅可改善19外顯子缺失的結局。少見突變約佔10%~20%,異質性更強。基線T790M突變或20外顯子插入的病人原發耐葯。隨着越來越多的突變類型被發現,發展綜合動態數據引導的工具來幫助臨床決策。

【參考文獻】

Driven by Mutations:The Predictive Value of Mutation Subtype in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016 Dec 22.

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