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化療聯合雄激素阻斷治療或可成為轉移性前列腺癌標準一線治療

本文以授權腫瘤諮詢。

【要點】雄激素阻斷作為轉移性前列腺癌標準治療超過半個世紀,這一治療模式極可能被化療聯合雄激素阻斷的新模式取代。

【背景】雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy, ADT)是晚期前列腺癌(PCa)的一線標準治療,有效時間12~18個月。發表在NEJM的E3805、法國GETUG-AFU15、2015ASCO報道STAMPEDE三項研究,多西他賽聯合ADT闖入轉移性PCa一線治療領域,挑戰60年以來ADT一枝獨大地位。E3805和STAMPEDE研究化療激素聯合可延長總生存期(OS),而AFU15研究化療激素聯合治療無生存獲益。該文章對三項研究進行系統評價和Meta分析。天津醫科大學總醫院腫瘤內科王鑫

【方法】檢索PubMed、Embase、重大國際會議報道,時間截止至2015年6月。納入3項臨床研究。

【結果】

1.檢索全文發表文獻466篇,排除464篇,納入GETUG-AFU15和CHAARTED-E3805研究。會議報道STAMPEDE研究符合條件納入meta分析。3項臨床研究主要特徵見下表。

3. 治療依從性和毒性。完成治療計劃在AFU15、E3805和STAMPEDE研究中比例分別為48%、86%和76%。在AFU15中11%, E3805中26%患者需要減量,而STAMPEDE未見報道。多西他賽聯合ADT主要毒性為骨髓毒性(貧血、血小板減少和中性粒細胞減少)和胃腸道毒性(噁心、嘔吐、腹瀉和便秘)。AFU15、E3805和STAMPEDE研究中多西他賽聯合ADT組中性粒細胞缺乏性發熱比例分別為8%、6%和12%,而ADT組為0%~1%。

4.總生存期。較單獨ADT,多西他賽聯合ADT可以顯著帶來生存獲益(HR0.73;CI0.60~0.90;P=0.002),見下圖。三項研究無明顯異質性(P=0.15,I2=48%)。在高瘤負荷亞組,多西他賽聯合ADT可以帶來生存獲益(HR0.67;CI0.51~0.88),而在低瘤負荷亞組無顯著生存獲益(HR0.80 ; CI0.0.49~0.1.32)。三項研究總生存見下表

5、無進展生存期。多西他賽聯合ADT可以顯著延長PFS(HR0.63;CI0.57~0.70;P<0.001),見下圖。三項研究無明顯異質性(P=0.8,I2=0%)。

【結論】多西他賽聯合雄激素阻斷治療延長激素敏感前列腺癌總生存期。

【點評】

該meta分析證實多西他賽聯合雄激素阻斷治療激素敏感前列腺癌可顯著延長OS和PFS。Meta分析結果提高多西他賽聯合ADT治療前列腺癌的證據級別。三個臨床研究結局不同,特別是首先公布的AFU15研究,與ADT比較多西他賽聯合ADT並未延長OS,恰相反E3805多西他賽聯合ADT顯著延長OS。該meta 分析缺點之一是未採用個體數據分析(IPD)方法,但基於發表數據常規meta分析也能接受。

兩項RCT研究TAX327及SWOG-9916確立多西他賽(DOC)是去勢抵抗性PCa有效的化療藥物。前列腺癌同時存在雄激素受體(AR)依賴和非依賴的細胞,內分泌治療後雄激素非依賴細胞成為優勢細胞進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。多西他賽提前使用,可以殺傷AR非依賴細胞,延長至耐葯時間。多西他賽通過干擾微管聚合、阻斷AR細胞核易位和抑制AR誘導的基因表達。從臨床角度,在激素敏感階段使用化療具有以下優勢:腫瘤負荷低、患者體力狀態更佳、能耐受多周期化療。化療聯合ADT降低轉移性PCa死亡風險27%,降低高容積疾病組死亡風險33%。在其他實體瘤中很難看到如此大的生存獲益,E3805總生存期延長13個月,STAMPEDE延長18個月。我們要個體化分析獲益風險比,在E3805中高瘤負荷比低瘤負荷生存獲益更加明顯。既往高瘤負荷定義為內臟或四肢骨轉移,在E3805和AFU15中定義為內臟轉移、4處以上中軸骨轉移、1處以上除中軸骨以外骨轉移。但我們未發現疾病負荷和療效之間有明確關係,並不能證明化療激素聯合在低瘤負荷上無效。STAMPEDE組高危局部晚期PCa未納入本meta分析。安全性方面,AFU15中出現4例治療相關死亡(1例粒缺發熱、1例中性粒細胞減少感染、1例器官功能衰竭、1例肺栓塞),E3805中1例治療相關死亡,總體上化療聯合激素是安全的。3項研究>70歲患者佔23%,入組中位年齡小於人群發病年齡,化療在真實世界毒性會更大。

多西他賽聯合雄激素阻斷一線治療轉移性前列腺癌的地位的證據業已成熟,或者成為標準一線治療方案之一。

【參考文獻】TucciM.al.Addition of Docetaxel to Androgen Deprivation Therapy for Patients with Hormone-sensitive Metastatic Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol. 2016 Apr;69(4):563-73. 

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